Zjednodušená mapa lidského metabolismu

Pathways of Human Metabolism

Stanford Medicine

Pathways of Human Metabolism
na jedné stránce ukazuje hlavní metabolické dráhy:

glykolýzu, glukoneogenezi, citrátový cyklus (TCA), oxidativní fosforylaci, metabolismus aminokyselin, tuků, cholesterolu, močovinový cyklus, syntézu a rozklad purinů/pyrimidinů, hemu a vazbu na vitaminy B jako kofaktory

Složitost metabolismu - zjednodušeně

1. Metabolismus není jedna dráha, ale obrovská síť propojených reakcí.  

   Cukry, tuky, aminokyseliny, nukleotidy i hem se vzájemně ovlivňují.  

   To je dobře vidět i na přiložené mapě, která spojuje hlavní okruhy do jedné sítě. 

2. To, co na mapě vypadá jako jedna šipka, je často ve skutečnosti více enzymových kroků.  

Legenda mapy to přímo přiznává položkami jako “Multiple steps” a “Multiple cycles”

3. Složitost není jen v počtu reakcí, ale hlavně v tom, že se vše řídí podle:

   - dostupnosti energie (ATP, ADP)

   - redox stavu (NADH/NAD+, NADPH/NADP+)

   - hormonů

   - přítomnosti kofaktorů a vitaminů

   - typu tkáně a buněčného oddílu

4. Stejná látka může mít víc různých osudů.  

   Například acetyl-CoA může jít do TCA cyklu, syntézy mastných kyselin ketolátek nebo cholesterolu.  

   Na mapě je to vidět jako uzel s mnoha návaznostmi. 

5. Metabolismus je rozdělen i prostorově.  

   Něco probíhá v cytosolu, něco v mitochondrii, a mezi nimi se látky musí převážet transportéry.  

   Mapa přímo ukazuje membrány a více typů transportérů. 

6. Mnoho drah je cyklických a opakujících se.  

   Například syntéza a odbourávání mastných kyselin nebo práce s glykogenem probíhají v opakovaných kolech.  

   Mapa to zjednodušuje značkami typu “many cycles” nebo počtem cyklů. 

7. Další vrstva složitosti je, že metabolismus je jiný v různých orgánech.  

   Játra, sval, mozek, tuková tkáň nebo erytrocyt nepoužívají stejné dráhy stejně intenzivně.  

   Mapa to ukazuje jen částečně, např. poznámkami jako “in liver” nebo “extrahepatic tissues”. 

8. Důležité je i to, že mnoho reakcí závisí na vitaminech jako kofaktorech.  

   Bez nich dráha nemusí fungovat normálně.  

   Přiložená mapa přímo vypisuje B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12 a jejich role.

9. Proto je mapa metabolismu užitečná hlavně jako orientační schéma, ne jako plný popis reality.  

   Skutečný metabolismus je ještě složitější, protože zahrnuje:

   - jemnou regulaci enzymů

   - rozdíly mezi tkáněmi

   - vliv hormonů

   - časové změny po jídle, při lačnění, zátěži a nemoci

   - genetické varianty a patologické stavy

10. Nejjednodušší představa:

      metabolismus je jako celé město silnic, křižovatek, semaforů, skladů a elektráren. 

    Mapa ukazuje hlavní tahy.  

    Skutečnost ale zahrnuje i malé ulice, objížďky, uzavírky a místní pravidla.

Závěr

- Nakolik je to složité: velmi; jde o hustou, vícevrstevnou a dynamickou síť.  

- Nakolik je mapa zjednodušená: výrazně; slučuje více kroků a zdaleka neukazuje plnou regulaci.  

- Jak ji chápat prakticky: jako orientační plán hlavních metabolických cest, ne úplný biochemický model reality.

Co o té mapě říká fyziologie?

1. Je to dobrá orientační mapa, ale ne fyziologie.

   Mapa ukazuje co je s čím propojeno, ne co skutečně teče, kdy, kde a jak rychle.  

   Sama je koncipována jako přehled „Pathways of Human Metabolism“ s legendou zjednodušení typu „multiple steps“, „multiple cycles“ apod. 

2. Fyziologie zdůrazňuje tok (flux), ne jen přítomnost dráhy. 

   To, že je dráha na mapě zakreslená, neznamená, že je v daný okamžik významně aktivní.  

   Prakticky rozhoduje:

   - stav po jídle vs. lačnění

   - klid vs. zátěž

   - stres, nemoc, hypoxie

   - věk, tkáň, hormonální stav

3. Klíčová je regulace.

   Na mapě jsou enzymy a metabolity, ale jen omezeně je vidět, že fyziologicky většinu řídí hlavně:

   - inzulin

   - glukagon

   - katecholaminy

   - kortizol

   - energetický stav buňky (ATP/ADP, NADH/NAD+, NADPH/NADP+)  

   Tyto regulační vazby mapa ukazuje jen částečně přes kofaktory a hlavní uzly. 

4. Fyziologie je orgánově specifická.

   Stejná dráha neznamená stejnou funkci ve všech tkáních.  

   Mapa to místy naznačuje poznámkami jako „in liver“, „extrahepatic tissues“ nebo lokalizací steroidogeneze v adrenální kůře/gonádách, ale celkově je to jen částečně zachyceno. 

5. Důležitá je kompartmentace.  

   Fyziologie říká, že velmi záleží, zda reakce běží v:

   - cytosolu

   - mitochondrii

   - přes membránu pomocí transportérů  

   Mapa toto zachycuje lépe než běžné učebnicové schéma, protože ukazuje membrány a transportéry, ale stále hodně zjednodušeně. 

6. Mapa je statická, fyziologie je dynamická.  

   Fyziologicky se metabolismus průběžně přepíná mezi prioritami:

   - tvorba ATP

   - ukládání zásob

   - mobilizace zásob

   - detoxikace dusíku

   - syntéza důležitých molekul  

   Na mapě jsou všechny tyto směry vedle sebe, ale není z ní samo o sobě jasné, který převládá v konkrétní situaci.

7. Fyziologie by řekla: hlavní jsou uzlové body.  

   Z celé mapy jsou nejdůležitější uzly, kde se „rozhoduje“:

   - glukóza-6-fosfát

   - pyruvát

   - acetyl-CoA

   - oxaloacetát

   - α-ketoglutarát

   - glutamát

   - ribóza-5-fosfát  

   Právě tam se propojuje energetika, anabolismus a katabolismus. To je na mapě dobře vidět. 

8. Vitaminy a kofaktory jsou fyziologicky zásadní.   

   Mapa správně ukazuje vitaminy B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9 a B12 jako kofaktory mnoha klíčových reakcí.  

   Fyziologie k tomu dodává, že jejich nedostatek často nevyřadí jen jednu reakci, ale naruší celé funkční okruhy metabolismu.  

   Významná je i hormonální a parakrinní regulace trávicího systému; žaludek produkuje například gastrin, ghrelin, somatostatin a histamin.

9. Klinicky: mapa je výborná pro pochopení mechanismu, ale sama nestačí pro predikci stavu.  

   Pro skutečnou fyziologii potřebujete navíc:

   - hormonální kontext

   - tkáňový kontext

   - časový kontext

   - laboratorní data

   - někdy i genetiku a mitochondriální funkci

10. 10. Imunitní systém dobře ukazuje limit samotné metabolické mapy.  

Mapa sice ukazuje, odkud mohou imunitní buňky získávat energii, stavební látky a kofaktory, ale sama ještě neříká, jak bude obranyschopnost skutečně fungovat v konkrétním fyziologickém stavu.  

Imunitu přitom silně moduluje metabolický stav organismu.  

O výsledné imunitní odpovědi proto nerozhoduje jen přítomnost metabolických drah, ale i jejich aktuální regulace a celkový stav organismu.  

Významné jsou zejména dostupnost energie a bílkovin, vitaminy a stopové prvky, hormonální a nervová regulace, stav střevní bariéry a mikrobioty, kvalita spánku, pravidelný přiměřený pohyb, míra chronického stresu, glykemie a přítomnost dlouhodobého zánětu.  

Negativně proto mohou působit například spánková deprivace, kouření, konzumace alkoholu, chronický stres, hyperglykemie a malnutrice.  

Některé další vlivy životního stylu, například chladová expozice, mohou za určitých okolností modulovat neuroendokrinní a zánětlivou odpověď, ale jejich význam je obvykle menší než význam spánku, výživy, pohybu a kontroly chronického stresu.  

Jinými slovy: mapa ukazuje biochemické možnosti, zatímco fyziologie ukazuje, jak a nakolik je organismus v dané situaci skutečně využije i pro imunitu.

Závěr

1. Co by řekla fyziologie?  

   Že mapa je správné orientační schéma drah, ale silně zjednodušený statický model.

2. V čem je její limit?

   Neukazuje dostatečně toky, regulaci, orgánové rozdíly a časovou dynamiku.

3. K čemu je nejlepší? 

   K pochopení souvislostí mezi drahami a klinické biochemické logiky.

4. K čemu nestačí?  

   Sama nestačí k pochopení reálné fyziologie člověka v konkrétním stavu.

IR inzulínová rezistence - Feritin    CRP 3 - 10

Zapomeňte na pilulky. 95 % nemocí si způsobujeme sami, varuje přední český lékař doc. Jiří Votruba

Ing. Hana Střítecká, Ph.D.: Nejsi odpadkový koš – fakt záleží, co si do žaludku hodíš

vývar